胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，近年来它的发病率呈逐年上升趋势，临床表现有发病隐匿、发展迅速和预后差的特点。作为“众癌之王”，胰腺癌的生存率不尽如人意，约80%的患者在确诊时已是晚期，中位生存期不足1年1。目前，以吉西他滨为基础的化疗方案和放疗手段对患者的治疗效果欠佳，迫切需要开发有效安全的治疗药物。在刚刚落下帷幕的2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中NOTABLE 研究脱颖而出，被评选为“突破性进展”和“优秀论文”。对此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郝纯毅教授，介绍解读新辅助研究的新进展以及NOTABLE 研究临床价值。 由中国学者秦叔逵教授与李进教授共同牵头的“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌注册临床研究（简称NOTABLE研究）”重磅发布。郝纯毅教授表示，NOTABLE研究不仅是胰腺癌治疗领域的重大突破，也代表了中国学者主导临床研究获得全球瞩目和认可。本次大会报告了该研究主要终点结果，结果显示，无论是在全分析集（FAS）还是在符合方案分析集（PPS）人群中，试验组mOS较对照组均显著延长（FAS人群：10.9个月vs 8.5个月，HR=0.50，p=0.024；PPS人群：11.5个月vs 8.5个月，HR=0.60，p=0.039）6。在FAS人群中，试验组的中位无进展生存期 (mPFS)显著延长（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.56，p=0.013）。由此可见，尼妥珠单抗联合吉西他滨可以显著降低患者的死亡风险和疾病进展风险，对于未经手术治疗的患者来说获益更为显著。 郝纯毅教授认为，胰腺癌是最致命恶性肿瘤之一，大部分患者确诊时处于晚期，中位OS仅6~8个月。近年来，多种新型治疗方案取得进展，但胰腺癌的治疗却未获得明显突破，亟需更高效的治疗药物和方案。NOTABLE研究聚焦于KRAS野生型患者的巧妙研究设计，在晚期胰腺癌治疗领域的重要突破开启了基于分子生物标志的富集人群进行靶向治疗的新纪元，具有重要的科学意义和临床价值，有望改变晚期胰腺癌的治疗格局。 随着胰腺癌治疗模式从过去的“手术为先”向多学科综合治疗的转变，围手术期综合治疗也越来越受到关注。郝教授指出，近年来，以吉西他滨为代表的化疗药物已被各大指南推荐用于胰腺癌新辅助或辅助治疗，虽然研究人员在化疗药物的剂型以及新药的开发做了很多努力，但新辅助治疗的靶向治疗、免疫治疗目前仍存在很多争议。胰腺癌为冷肿瘤，具有原发性耐药，仅靠外科技术的发展很难从根本上改善胰腺癌的预后，还需要研发新的化疗、靶向和免疫治疗药物，提高胰腺癌的治疗效果，NOTABLE研究为胰腺癌领域治疗带来了新的曙光。 郝教授还分享了一项2020 年发表在JCO 的PREOPANC Ⅲ期临床研究，以氟尿嘧啶类或吉西他滨为基础的同步放化疗，虽然主要研究终点OS（16.0个月vs. 14.3个月，P=0.096） 没有显著获益，但R0切除率（71% vs. 40%，P<0.001）有获益，且接受手术切除进入辅助治疗的患者，两组的OS分别为35.2个月vs. 19.8 个月（P=0.029）3。 郝教授认为，尼妥珠单抗是一种人源化抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗，可破坏EGFR与其配体的相互作用，特异性阻断EGFR信号通路，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性(CDC)等免疫效应，诱导EGFR内吞和降解，本次ASCO大会报告的NOTABLE 研究为我们展现了尼妥珠单抗联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的显著获益，这不禁让我们期待，尼妥珠单抗若用于胰腺癌的新辅助治疗，有可能为患者带来更高获益。目前，尼妥珠单抗用于其他瘤种围手术期的研究正在探索，我们期待尼妥珠单抗可以为胰腺癌新辅助和辅助治疗的治疗格局带来全新的改变。 参考文献： 1.朱鑫哲, 李浩, 徐华祥,等. 2021年胰腺癌研究及诊疗新进展[J]. 中国癌症杂志 2022年32卷1期, 1-12页, ISTIC PKU CSCD CA, 2022. 2.黄惠颖, 曹宝山. 可切除胰腺癌的围手术期治疗与全程管理[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(2): 85-92. 3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会，胰腺癌诊疗指南2020.人民卫生出版社. 4.Thomas Jens Ettrich, Waldemar Uhl, Marko Kornmann, et al.Perioperative or adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer: Updated final results of the randomized phase II AIO-NEONAX trial.2022 ASCO. abstr 4133. 5.Noah Rozich, Maharaj Singh, Isaac Kriley, et al.Neoadjuvant chemotherapy is associated with improved outcomes in patients with stage 1A and 1B pancreatic cancer undergoing surgery: An NCDB study.2022 ASCO. abstr 4157. 6.Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial.2022 ASCO. abstr LBA4011.
图1 NEONAX研究
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